可老朱新的烦恼又来了，云南实在是太远了也太复杂了，千里之遥山高皇帝远且其中有各种势力盘踞，他需要一个名臣重望者镇守云南，于是在平定云南的第二年沐英班师回朝，老朱问他：“云南苦不？”
沐英说不苦啊嗨皮的很……各种吧啦的，老朱就说既然不苦，那云南就交给你了。
于是洪武十六年西平侯沐英镇守云南，到顺治四年孙可望，李定国等大西军余部入云南的两百年间，沐家十二世十六人袭封黔国公，云南总兵官，掌握云南军政大权与明朝相始终。
相比其他功臣，沐英很幸运，老朱没对他赶尽杀绝还让沐家成为明代唯一世守封疆的公侯。
镇守云南并不是一件轻松的事，那边民族多达二十多个，各族的土司啊，酋长啊，村寨啊势力庞杂又桀骜不逊，今儿不是他闹事明儿就是一起反，可是沐英也不是个吃素的主啊，谁不服就揍谁，都不服你就一起上，身经百战的他用“三段击”战术将当地土司打的叫爸比，一个个终于老实了再无人敢龇牙咧嘴，对沐英服服帖帖的。
沐英不光打仗牛叉，又屯田又养马，十年间屯田数百万亩，到宣德年间云南的粮食已经完全满足军需，至于养马，沐英是出了名的爱马士，爱到什么程度呢，就如同现在的猫奴狗奴一样，主政云南期间大开马场推行马政，有明一代云南战马储备充足，还大量输送省外，为明朝军备做出了很大贡献。